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美研|CMC系列(十五):杂质制备及结构确证案例分享

2024-06-25
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残渣谱钻研要局面的思考残渣的源头、主动向,所需结合起来具有的反映网络监控设备及后清理网络监控设备来实施,不小是启始货品的残渣钻研,若是 启始货品中的残渣钻研不是透澈,那就启始货品的残渣就很有或者不小的或者性已经传输至随后的两边体。

应用案例展示视频:对上面体的末知工序杂物对其进行制取和的结构确证

研发游戏 背景

顾客代为对中间商体M01的未指定工序其它杂物残渣去备制和结构的确证。该其它杂物残渣LCMS不电离,不能依据LCMS到无机化合物的大分子量,在对备制液去后治理 时,旋蒸和冻干都拿没法有机物。❖ 中心体M01的ROS:

中间体M01的ROS.jpg

理论研究要点

1、对比杂质及中间体的紫外光谱

对比杂质及中间体的紫外光谱.jpg

2、制备情况

1)液相纯度大于98%;
2)waters SQD2碱性体系化合物不电离,酸性体系也不电离;
3)制备液高温、室温旋蒸后都会消失不见;
4)制备液冻干后,检测不出峰。

3、根据以上,可以肯定的以及猜测可能的情况

1)从紫外判断,未知杂质的母核肯定有萘环结构,杂质和中间体M01的紫外吸收完全一致,说明萘环没有连接会导致紫外红移或者蓝移的基团。
2)最有可能的是和萘环直接相连的亚甲基上面发生了变化。
3)不电离,化合物没有ESI源可以电离的基团。
4)旋蒸和冻干后液相检测都不出峰。

怀疑可能的情况有以下三种:
猜想①:杂质沸点低,和蒸汽同时蒸出
猜想②:杂质降解生成了其他的化合物
猜想③:杂质水溶性差,粘在旋蒸瓶壁,没有检测到

猜想过程:
◆ 旋蒸残余的少量液体取出部分进样,根据前面的推测,杂质有萘环,萘环稳定,即使杂质降解,萘环不会被破坏,一定会有新的产物峰出现,但是检测不出峰,推翻猜想②;
◆ 把旋蒸后的溶液加入足量的有机溶剂,超声混合后检测,冻干后的旋蒸瓶中加入有机溶剂溶解后检测,都没有检测到产物,推翻猜想③;
◆ 那么剩下的只有猜想①

融入有机物结构的,启始物品安全,该步体现是亲核抗衡体现,体现條件温顺,体现操作阶段中的副物质想必全都是有胺基会具备的,那么的硫氰酸盐残渣在LCMS验测必定会电离;而验测然而材料该硫氰酸盐残渣并没有胺基会具备,进一步推动一个脚印质疑硫氰酸盐残渣大可能性是由启始物品运用,是启始物品制作操作阶段中有。

4、SM01的ROS

SM01的ROS.jpg

5、制备液检测GCMS

验测发现杂质残渣原子量是142.2,比萘多好几个个甲基,会根据备制液GCMS的验测的结果,通过起止货位的ROS,起止货位备制期间中应该会产生了副有机物甲基萘,然后对甲基萘实现考察。

❖ 甲基萘的理化性质:
甲基萘是一种无色油状液体,有类似萘🌱的气味,能与蒸气一同挥发,易燃,不溶于水,易溶于乙醚和乙醇。相对密度(20℃)1.025,沸点☂245℃,闪点82.2℃。

从甲基萘的化学特点,是应该介绍到甲基萘是应该随饱和蒸汽式一齐甲醛释放:甲基萘的导电性小,水溶解性差,分离纯化液含有海量的水存有,在对分离纯化液来进行旋蒸和冻干加工处理时,甲基萘会跟随饱和蒸汽式时甲醛释放;这点比较严重要,原因到分离纯化液的无误后加工处理原则。

6、改变制备液后处理方式

◆ 制备液直接使用正己烷萃取,充分振摇后取等体积上清液和下清液用等体积乙醇稀释至相同体积;
◆ 检测甲基萘的含量,发现正己烷层溶液中甲基萘含量高于水层,大概是5:1的比例;
◆ 取正己烷层旋蒸后处理,取一滴旋蒸液加乙醇稀释后进样检测,可以检测到杂质峰,对中间体M01的未知杂质进行定位对比,旋蒸液检测的出峰时间与M01中未知杂质出峰时间一致;
◆ 进而对旋蒸液进行GCMS检测(图1),旋蒸液检测꧑的分子量和制备液检测的分子量一致,确定后处理方法,制备液第一次萃取处理完后再进行第二次萃取,减少样品损失,拿到产物后进行核磁检测确认(图2),确定杂质为1-甲基萘。

图1:GCMS棒状图.jpg

图1:GCMS棒状图

图2:H-NMR.jpg

图2:H-NMR

总 结

已损坏钙镁离子残渣探究就是个总体管理性操作,要的的知识也是总体管理性的,要探究者并能按照其钙镁离子残渣和主材料表的在线验测现象推算将的组成变迁,如按照其钙镁离子残渣和主材料表的紫外线光谱图性别差异来诊断钙镁离子残渣的共轭变迁、按照其钙镁离子残渣的红外在线验测现象推论官能团变迁、实现质谱决定已损坏钙镁离子残渣是否必须要有效卤族原子(常见是Cl和Br)或者卤族原子的树木等,还要探究者有很大定的有机质生物能力素质,按照其ROS推算反映将普遍存在的副结果,配合钙镁离子残渣的在线验测现象总体管理来诊断钙镁离子残渣的组成。美研|CMC编回顾与展望

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