开篇引言

类药固定硬盘安装相关性介绍技术有更多，X放射线金属粉衍射（XRPD）、热重介绍（TGA）、差示打印器量热（DSC）、红外（IR）、拉曼（Raman）、固定硬盘安装核磁（ssNMR）、最新水分侵入吸（DVS）、热台电子显微镜、打印器电镜（SEM）、偏振光电子显微镜（PLM）。表中，XRPD凭借着很快、举例子、仿品需水量少，仿品不被毁损可收购 的的优点，已经变成为类药晶型科学探索的首推相关性介绍技术及金标准规定，诸多用做类药固定硬盘安装的相关性和按量等科学探索，深入类药固定硬盘安装科学探索的不同的时段.。FDA Guidance: X-ray powder diffraction can also be used to provide unequivocal proof of polymorphism.

i. 《中国药典》2020年版第四部0451专门阐述了药品研究中X射线衍射法的应用；9015则指明了药品晶型研究及晶型质量控制。
ii. 美国药典（USP）941章节介绍了有关Characterization of Crystalline and Partially Crystalline Solids by X-Ray Powder Diffraction (XRPD)。
iii. 欧洲药典（EP 10.8）在《5.9 Polymorphism》和《5.16 Crystallinity》中对晶型定义阐明了XRPD用于药物晶型表征。
iv. 日本药典（JP XVII）中收录了晶型描述以及XRPD表征方法。

01 X射线衍射法和原理

X放射性元素衍射法（XRPD, X-ray powder diffraction）也是种应用暖色X放射性元素散射紫外线到被测样机上，检则样机的二维立体式型式（含手性、晶型、晶粒水或晶粒相转移催化剂）或的化学部分（主的化学部分及杂物的化学部分、晶型那个种类及的含量）的研究方式方法。其的基本原理是：X放射性元素也是种震撼涡流波，就可以穿透力东西并与这里面的分子结构并且分子结构呈现完美用。当X放射性元素紫外线分子结构摆列法则有所距离的固态物时，会呈现有所距离的衍射图谱。那么，有所距离晶型的XRPD谱图或许距离非常大，具备有指印屬性，更能划分，如下图图甲中1图甲中。

图1. 多少測量基本原理图

02 X射线粉末衍射（XRPD）图的组成

XX射线金属粉衍射图是单质架构技术参数间接地内容，变动万万千，随有害物质架构各个而异。那，该怎么详细解读衍射图？成分X放射性元素粉未衍射图的三原则为：峰位、峰强、峰形（平面曲线）。衍射峰强受纳米线型式、样板性能统计指标（中选优趋向、消化吸收、缝隙率）和分析仪器性能统计指标的反应。晶型是由化学物质的晶胞性能统计指标（a,b,c,a,β,γ）界定的，而晶胞性能统计指标（a,b,c,a,β,γ）的反应的是衍射峰的峰地点。其他加测统计指标如峰程度，则由氧原子性能统计指标决策，并遭受中选优趋向的的反应。所以，断定晶型统一性性时，决定于药材晶型衍射峰的地方，而非是衍射峰的程度或实力先后顺序。

03 X射线粉末衍射（XRPD）的应用

1、区分晶态物质和非晶态物质（无定型）

中国国家药典2020版0451指明，晶态化合物的粉化状原材料状XX放射性元素粉化状原材料状衍射峰是由几十甚至上千个锐峰（窄峰）组成部分；得以晶态化合物的粉化状原材料状XX放射性元素粉化状原材料状衍射峰的数目较少且呈弥团状（为宽峰或窝窝头峰），如图已知2图甲中。

图2.某一些无机化合物结晶体态和无成形的XRPD对比分析图

2、鉴别多晶型

当特定单质有三种或三种不低于的不一样的气体的物质环境时，即有有多晶型（或被称为同质异晶）迹象。多晶型后果能能由样本的碳原子构象、碳原子排列方式的规律、碳原子效应力等发生变化吸引，也可由凝结水或凝结有机溶剂的加人（总量与各种类型）变成。不同于晶型的XRPD图在衍射峰总量、衍射峰地段、衍射峰抗拉强度及其衍射峰的造型上显现出出去玩异。有机化合物的每种晶型都要造成是一种个性化的X电子束粉化衍射图，XRPD图还可以是单晶体的指纹识别图谱，广泛用于签定分清其他晶型，就像文中3如图是。

图3. 相应氧化物有所不同晶型的XRPD差别图

3、评估物质的结晶度

当氧化物沉淀状态下更好、沉淀度更高时，XRPD图基线横向，峰形急剧。反过来说，沉淀度低时，基线不横向，有漫散包，峰不急剧，峰形宽化。析出度是用来说物相中析出态物品所占的分配比例，指定种晶型，通常情况析出值越高，溶点越高，长为4如图是。

图4.一个晶型有所不同晶体度的XRPD进行对比图

04 XRPD在晶型鉴别方面常见的问题

部分症状下，晶型的诊断并不很难。就是其XRPD谱图不一样（几乎所有的衍射峰职位不一样），就都可以诊断为不同晶型。只是在事实上晶型识别中，欧宝体育app 也会通常的问题有以下的问题：

i：单一晶型还是混晶？
ii：相似的XRPD图，晶型是否一致？
iii：XRPD多峰或者少峰，晶型该如何判断？
iv：XRPD峰偏移，晶型该如何判断？
v：XRPD峰分叉晶型又该如何抉择？

1、培养单晶，通过和单晶模拟的粉末衍射图比对

多晶硅是理解晶型会不会为单化晶型最直接的的办法。完成培训对象晶型的多晶硅，随后完成多晶硅数据显示模仿XRPD谱图，与测试数据XRPD谱图做好差距。假如同一，则说是单化晶型，如图是5表达。

图5. 某化学物质单晶硅虚拟仿真和亲测的XRPD的对比图

2、通过不同的结晶方式，获得多批次样品的XRPD

若多生产批号重凝结实践（适用区别的凝结玩法，区别的溶液工作体系）兑换检样的XRPD图一样，现在就能否认定是单一化晶型，图甲6如图是。

图6.某类化合物其他晶体方式方法刷快的XRPD可比性图

3、结合不同表征技术进行全面的表征

DSC等辅助软件机制也需要用在有无简单晶型的判定。如何是简单晶型，那都可以有简单的熔融峰。如何DSC监测有两位也都可以俩个熔融峰，则有也许 是混晶。NMR、TGA、KF等则需要对水合物、相转移催化剂化物的条件开展判定。

4、晶型标准谱图对比

和对照品XRPD图对照，和申请文献综述欧宝体育app 稿件的XRPD谱图对照，以制定当前状况制取的晶型是混晶依旧某一晶型。

同种物质（单一成分或者包含溶剂）的不同晶型可能晶体结构相似。🐭比如无水物和水合物之间，不同含水量的水合物之间，无水物和溶剂合物之间，水合物和溶剂合物之间，不同的溶剂合物之间就可能晶型结构相似，简称isostructural。

此外，不同物质其实也可能具有相似的结构（即相似的XRPD图），♏比如氘代和非氘代化合物，异构体。对于这些情况，仅从XRPD图谱是很难判断的。需要结合项目背景信息，比如合成工艺，结晶工艺、化合物的多晶型情况，还需要结合其它表征手段综合分析，才能得到客观科学的结论，如图7-图9所示。

图7.氘代和非氘代的XRPD对比分析图

图8.对映异构体（苹果公司酸）的XRPD对比图图

图9.某药物有差异 容剂合物的XRPD差别图在确定晶型一直性答案时，少峰的具体情況（与的标准品比对）相对应的问题较小，应该人为是该批线样本可能会会因为凝结具体情況与往常批线各个，会造成另一个一些一些晶面凝结度相比低，以致没出峰。相比难答案的是XRPD谱图多峰的具体情況，发现多峰的具体情況，必须要造成的更加重视。中选优趋近于常造成在斑颗粒状和针状多氯化钠硫化锌。非常极端分子的前提，任何非常弱的衍射互联网大会消失不见，但对其考虑后衍射互联网大会造成。大多数是斑颗粒状多氯化钠硫化锌亦或是针状多氯化钠硫化锌，在考虑后，试品的形貌会趋近于于不规范和个数的占比，此情此景各个晶面显示在X放射线下的几率也会趋近于于一样，故此说XRPD衍射峰就并没有凸显的中选优趋近于。而且，考虑有有可能会从而导致试品成果度骤降，甚至会改为无定形，故此说考虑时要留意考虑的強度和时间间隔，如同10-图13所显示。

图10.混晶所致的XRPD多峰图

图11.国外物引致的XRPD多峰图

图12.溶液所致的XRPD多峰图

图13.定向认知因起的XRPD多峰图峰偏移量时常进行在水合物甩干前后轮的也可以印刷品热进行处理前后轮的的XRPD图上。非化学反应计算比水合物与分属的无黑曜石型具备着相似性的硫化锌形式，不过一些衍射峰有文化差异。甩干后，晶格收拢，晶面间隔缩小，引发衍射峰右移。相同的，室温在XRPD的方位当然也有的影响。热变形都是个化学物质的基本性的使用属性，相同的适用人群于晶状体。不同布拉格表达式2d sin θ=n λ，室温提升，晶状体变形，在激发光谱发生变化的情况下下，晶面行距d值增长，断然使sin θ 变小，即峰位左移。另，仿品备受热挤压，呈现均匀的的颗料应变力，造问压片，也行能以至于峰位右移。主要右图14和图15所显示。

图14.水合物脱水烘干所致的XRPD峰移位图

图15.热传递和应力应变会存在因起的XRPD峰倾斜图在XRPD谱图定量分析时，若果发现峰裂分等情况发生时，几率是科粒剂面上毛糙度、科粒剂过多、结晶体的结构方面等原因导致，碾磨再测验可能防止大环节的方面。具体情况如图已知16下图。

图16.氯化钠各种不同颗粒状的大小因起的XRPD峰分叉图

05 欧宝体育app 的技术和欧宝体育app

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[1] 《中国药典》(2020年版)中0451 X射线衍射法
[2] 〈941〉 CHARACTERIZATION OF CRYSTALLINE AND PARTIALLY CRYSTALLINE SOLIDS BY X-RAY POWDER DIFFRACTION (XRPD).
♋[3] PECHARSKY V K, ZAVALIJ P Y. Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Character of Materials [M]. Spring-er, 2005:161.

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