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【云回顾】临床前DMPK研究策略？马飞博士“十问十答”

2020-04-14
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    理想的药物DMPK特性是什么？早期PK研究中的常见问题如何解决？IND申报相关的DMPK研究有哪些？
3月27日，欧宝体育app 早期药代动力学室执行主任马飞博士为欧宝体育app 分享了临床前DMPK的研究策略。下文为大家准备了马飞博士课程精选“十问十答”。
        1、 早期DMPK有多重要？
        1991年高达40%的新药研发临床阶段的失败与药物DMPK特性相关；2000年的统计中，由于各大制药公司将DMPK研究转换到早期进行，后期失败可能性大幅降低到10%以下。
  •                 （1）早期时候药代驱动结构力学现场实验能能对抗癌药物研发部新项目实现低总成本、多日间的高风险投资收益评定；
  •                 （2）指点先导类化学物质的优化系统及临床试验备选类化学物质的确定；
  •                 （3）虚拟预估人体本身的PK。
        2、 九大药物理想的DMPK特性？
  •                 （1）融合几乎（闪避融合为佳），生物学巧用度>50%且基因变异小；
  •                 （2）AUC与的用药量成比例怎么算，且PK/PD关于性厘清；
  •                 （3）发展直达靶器管，且不靶器管意外蓄积；

  •                 （4）PPB<90%，不受浓度、时间影响；

  •                 （5）血浆清除率CL<30%Qh，经由多种途径清除；

  •                 （6）年轻、教派、胎儿性别、疫情的状态等对CL直接影响很小；
  •                 （7）产生终生成物比例较少，不绘制反應性产生终生成物；
  •                 （8）不限制或诱导性一般类药代谢转化酶与轉運蛋白酶，不被水果会影响；
  •                 （9）体内T1/2>6hr，有利于削减给药频点，提高自己依从性。
        3、六大早期DMPK研究的类型？
  •                 （1）分解代谢货物产前筛查与判定：休外、胃中、GSH Trapping；

  •                 （2）代谢稳定性：微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血；

  •                 （3）蛋白结合：血浆、脑组织、微粒体蛋白、FBS;红细胞血浆分配比；

  •                 （4）渗透性与转运：Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs；

  •                 （5）体外代谢DDI：P450抑制/TDI、P450诱导/PXR、代谢酶表型；

  •                 （6）里面PK：很几种属、很几种给药具体方法/有效途径；
    •                     ---接连/交叉性/单点采血；
    •                     ---BBB(匀浆/CSF)、组织化地域分布；
    •                     ---及时清理(BDC)、体里DDI（ABT）。
        4、 动物体内PK试验中，清除率CL > 肝血流量 Qh要如何解释？
  •                 （1）肝功能是最关键的药剂消化吸收部位，但而不是绝无仅有的药剂去掉途，还有肾去掉等；
  •                 （2）口服药在血渍中不稳定性，口服药的排除并并非肝部效应；
  •                 （3）有的的情况下有名的人体细胞中的类药溶度值远大于血浆中类药溶度值，真实性去除率的估算不了用血浆中类药溶度值来有相拟血的类药溶度值；
  •                 （4）某些问题下，肺的消化吸收或摄取量涌入关键效应。
        5、动物体内PK试验中，生物利用度F > 100%该如何解释？
  •                 （1）给药错误会造成的使用量误差值；
  •                 （2）非规则化PK；
  •                 （3）高生物体使用度且肿瘤药物的DMPK魔抗存在着整体差距性，IV与PO赋予了有差异 组食草动物；
  •                 （4）抽样合不来理；
  •                 （5）IV土样储放了更长时刻且有机化合物在血浆中不不稳；
  •                 （6）以消旋形体式给药时，去除快的对映异构体在肠蠕动道转站化变为了去除缓慢的对映异构体。
        6、动物体内PK试验中，AUC差异大该怎么做？
  •                 （1）异同大的现象需要小结为单质溶化度欠佳，或溶化度遭受吸收道酸碱值浮动越大；
  •                 （2）换代剂型，调低肠蠕动道ph值范围。
        7、 在我国申报IND前应该完成哪些In Vitro的PK试验？
  •                 （1）血浆蛋清根据耐压试验检测：在2014版《临床药学前药代免费指导基本原则》中含制定法律法规，耐压试验检测构思中N=3，需用私信渗透压依靠性和种属性别差异；
  •                 （2）里面基础代谢：关注度种属区别，为里面PK及毒理种属的选展示借鉴；
  •                 （3）离体DDI：P450治理和改善，P450诱骗（统计资料浅析参看FDA Guidance：DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI），酶表型CYP/Non-CYP产生前提条件技术鉴定；

  •                 （4）转运体研究：Caco-2, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。

        8、 在我国申报IND前应该完成哪些In Vivo的PK试验？
  •                 （1）BA最简单的技术建设+PK预实验设计+BA最简单的技术手机验证；
  •                 （2）常规的PK实验室检测；
  •                 （3）团队分布不均做实验的时候；
  •                 （4）小便试验报告。
        9、 临床前的PK数据分析方法有哪些？
  •                 （1）Noncompartmental Analysis非房室整治，完整无法IND申请上报特殊要求，所以没办法中用预测分析和虚拟仿真；
  •                 （2）Traditional Compartmental PK Model 特色房室模型工具，可作于预侧和模拟训练；
  •                 （3）Population PK Model 团队药代绘图，临床药学前适用较少，更更适合稀少数据源及协函数分析一下。
        10、 欧宝体育app 可以完成临床前的DMPK欧宝体育app 吗？
  •                 （1）16年实践经验积累更多；

  •                 （2）每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究；

  •                 （3）每年大于2000个化合物的体内PK筛选；

  •                 （4）PK/PD一趟式欧宝体育app ；
  •                 （5）表面抗原/ADC临床药理前DMPK欧宝体育app ；
  •                 （6）放射性核素药代的研究技术应用技术应用APP。
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