2型糖尿病（T2DM）是一种进行性疾病，随时间推移，β细胞功能进行性减退，且产生胰岛素抵抗，导致常规药物治疗难以长期良好控制血糖。为了更好地控制血糖，各种降糖药物一直不断研发中。降糖策略也从以“控制血糖”为中心转向以“改善心血管功能”为中心的兼顾控制血糖模式。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体（GLP-1R）激动剂兼具降糖、降血压、减轻体重及血管保护等多重生理作用，因此靶向GLP-1R开发降糖药的热潮不断，是近年来糖尿病药物研发领域的热点。
欧宝体育app 在GLP-1药物的一站式研发欧宝体育app 方案制定中与客户深入交流，将每一个案例的特点与多年实战经验和技术积累相结合，谨慎地将优质实验方案与结果交到客户手上。欧宝体育app 可以为客户提供GLP-1药物发现、GLP-1药学研究（原料药工艺开发+制剂）、GLP-1药效学研究、GLP-1药代动力学评价和GLP-1安全性评价等欧宝体育app 。截至2023年5月底，欧宝体育app 已成功助力7个GLP-1药物获批临床，其中3个GLP-1药物NMPA/FDA同时获批，1个GLP-1药物获得美国FDA、中国NMPA、澳洲TGA三国批准，另外有多个GLP-1项目在研。

01GLP-1药物
GLP-1是1983 年发现的第二种肠促胰岛素，由胰高血糖素原基因编码合成, 主要由肠道 L 细胞产生。GLP-1在人体内以GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）两种活性形式存在, 人体内主要以含30个氨基酸的GLP-1（7-36）为主，其次为GLP-1（7-37）。
GLP-1通过与GLP-1R特异性结合，靶向胰岛细胞，刺激胰岛素分泌，且抑制胰高血糖素分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。同时GLP-1还能够能延缓胃排空和抑制食欲。GLP-1 在不同组织中表现出多种作用，具有广泛的治疗潜力。因此，GLP-1在糖尿病的治疗和发病机制研究中起着非常积极的作用。

GLP-1的多重生理功能[1]

目前基于GLP-1的糖尿病药物主要集中在二肽基肽酶4（dipeptidyl dipeptidase-4，DPP-4）抑制剂、GLP-1R激动剂、GLP-1类似物三个方面。DPP-4使 GLP-1 失活。
GLP-1类药物分为：
❖长效制剂：每周注射一次
如缓释艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、他司鲁肽
❖短效制剂：每天注射一次或两次
如艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽
❖口服有效的DPP-4抑制剂
ꦛ如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等，这类药物也称为格列汀类药物，可与二甲双胍（Metformin）、辛伐他汀（Simvastatin）相结合联合使用。

GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂有多种区别：
❖给药方式：前者皮下注射、后者口服摄入
❖疗效：GLP-1激动剂效果更好
❖对体重的影响：GLP-1R激动剂降低体重、DPP-4抑制剂对体重基本无影响
❖耐受性：使用GLP-1R激动剂会出现恶心和食欲下降、DPP-4抑制剂基本无影响
❖……

GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂对心血管系统都具有保护作用。在二甲双胍单药治疗失败后，格列汀类药物可作为磺脲类或格列酮类药物的有潜力的替代品，而在双重口服药治疗失败后，GLP-1R激动剂可作为胰岛素的良好替代品，尤其针对肥胖患者。GLP-1 静脉给药后的半衰期一般约为 1-2 分钟，随后被DPP-4迅速降解，而失去活性。

GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂的区别[1]

GLP-1R是 2 型糖尿病的关键治疗靶点。众多靶向GLP-1R的药物已进入临床治疗阶段。GLP-1R 与其他四种胰高血糖素受体（GCGR、GLP-2R、GIPR 和 GHRHR）属于B1类GPCR（分泌素家族），其内源性配体是肽类激素。
🐬GLP-1R是一种多效性偶联受体，主要通过与多种G蛋白（Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11）偶联来调控细胞通路。当与GLP-1结合后，GLP-1R在胰岛β细胞中偶联Gαs蛋白，激活腺苷环化酶（AC），促使cAMP在细胞内含量升高，cAMP可激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP调节的鸟嘌呤核苷酸交换因子2（Epac2），激活后的 PKA 可以关闭 ATP 依赖的 K+通道，使细胞膜去极化。激活后的 PKA 还可以激活电压依赖的 Ca2+通道（VDCC），使 Ca2+内流并产生动作电位。而激活后的 Epac2 可以激活 Ras 蛋白 1（Rap1）和磷脂酶 C（PLC），从而激活 IP3 和二酰甘油（DAG） 途径，促进细胞内 Ca2+释放，这些途径最终都会刺激血糖依赖性胰岛素的分泌。

GLP-1R在胰腺β细胞中的信号通路^[2]

02GLP-1药物药学研究

目前大约80%的蛋白多肽药通过注射途径给药。为改善多肽类药物稳定性，延长多肽药物的体内半衰期，使其长效化，除了对多肽进行分子结构的改造，如采用氨基酸替代或环化、PEG修饰、融合长效化片段（与Fc融合、与人血清白蛋白融合）、缀合脂肪酸链等策略。还可通过制剂学手段改善多肽类药物的吸收并使其长效化，能够有效缩短药品研发周期、降低药品研发成本，也可能为药物使用开发新的适应症。
注射型多肽药物主要制剂类型为冻干粉。近年来，随着各种递药系统的发展，研究人员开发了多肽药物多种不同的制剂类型，呈现出多种给药途径。目前多肽药物制剂有注射用微球、植入剂、缓释脂质体、微乳、纳米粒、口服长效片剂/胶囊剂 、口服微粒、 微针贴剂 、经皮微粒给药系统等。
如：艾塞那肽（Exenatide）是由美国FDA批准的第1个GLP-1R激动剂类多肽药物，其由39个氨基酸组成。用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，其普通剂型需每天两次进行皮下注射；随后，Amylin 制药公司以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体，成功开发了每周仅需注射1次的艾塞那肽缓释微球（Bydureon），并于2011年和2012年先后获得欧盟和美国FDA批准。
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03GLP-1性药物疗效学点评
欧宝体育app 多年来深耕动物领域，为药物研发提供合适的动物模型， 可提供多种用于评估GLP-1药物的糖尿病模型及肥胖模型，在AAALAC认证的环境下完成模型动物的建模和饲养，并以GLP-like的高标准完成相关药效学评价试验。

多种实验动物
❖啮齿类：小鼠/大鼠、兔子
❖非啮齿类：比格犬、小型猪、非人灵长类动物

欧宝体育app 案例: 活性GLP-1检测
这项研究是在一小部分选定的血糖正常健康受试者中进行的。本次研究由中南大学湘雅药学院、南京医科大学第一附属医院、盛世泰科生物医药技术（苏州）有限公司、北京诺和德美医药技术有限公司联合进行，其中活性GLP-1检测通过欧宝体育app 进行。实验结果表明，盛格列汀（Cetagliptin）在剂量≥50mg时每天给药一次表现出最小的积累，在24小时给药间隔内抑制血浆DPP-4活性达到80%以上，且增加活性GLP-1水平而不产生低血糖。且盛格列汀（Cetagliptin）具有良好的临床耐受性和安全性。

活性D-GLP-1检测^[3]

04GLP-1药物药代动力学评价

欧宝体育app 在GLP-1相关药物的体内分析中提供了多种高质量的测试方法，通过分析动物体内采集的血浆/血清样本，为客户提供可靠优质的PK数据。

欧宝体育app 案例：PK研究
Compound A的药代动力学参数
本实验中，食蟹猴经皮下注射单次分别给予为0.02、0.05、0.1 mg/kg 的CompoundA，实验结果显示平均Cmax 比分别为1:2.8:6.5，平均AUC(0-t)比值分别为1:2.8:5.7，血浆药物暴露量（Cmax 和AUC(0-t)）的增加与给药剂量的增加比例近似一致。单次皮下给予0.02 mg/kg 的Compound A注射液和0.02 mg/kg 的对照品注射液后，相对生物利用度为82.9%。

05美迪大西南分助推器GLP-1活动典例

❖美格鲁肽接种液（怪物类试药）

🐻2020年8月30日，质肽生物体技术创新的司美格鲁肽滴注液换取CDE宣布审理。质肽生物体技术司美格鲁肽滴注液，一款充分对比Ozempic的新式的长久胰高糖素样肽-1（GLP-1）生物制品ꦜ有些相似物，于在吃饭有效控制和体育运动知识基础上，进行二甲双胍和/或磺脲类用量血糖不及格的步入社会2型胃癌人的血糖控住，及减低一阵阵心力管的疾病的2型胃癌步入社会人的常见心力管不良现象惨案（心力管消失、非死忙性冠心病或者非死忙性卒中）危险 。每天滴注1次，它能高效性降糖、节食减肥，并减低心脑血栓致病率，是行业内人士全球公认的最有效的GLP-1品系。

用作质肽生态学的公司合作挚友，欧宝体育app 为质肽生物学司美格鲁肽滴注液可以提供了（涵盖效果、药代、安评其中的）等一条龙式医学前深入分析欧宝体育app 。按照质肽生物制品的需求量，欧宝体育app 用在消化吸收性妇科疾病这个领域积少成多的充实经历和高效的绿色模形，为其拟订好几回题材作风严谨的做实验的时候预案，验证了其药用价值挠度和坚持功效与Ozempic可以相符，并组织协调排表直缝接入一趟式生产制造欧宝体育app ，奋力确认了本次目高品质效率高的完毕。

GLP-1超长效制剂

2030年八月29日，质肽菌物技术的GLP-1很常态化药物中药制剂注射液体液刷出澳大利亚全人类分析伦理道德管委会会审签的Ⅰ期临床检验实践检验药学校正的许可证书。7月5日，质肽菌物技术的该抗癌新药在澳大利亚实现 I 期临床检验实践检验药学首台受试者给药，该类产品都享有自主经营专业中国知识产权证，具体控制高血压和肥胖型症等重要性新陈代谢性发病。从紧、机系统的临床检验实践检验药学前分析否认了此很常态化药物中药制剂与近年临床检验实践检验药学控制应用领域常态化GLP-1有雷同功效，但其更长的半衰期，有都希望称得上亚洲地区第1个每周仅给药做次的GLP-1R紧张剂，这对高血压等慢性的病患病者都享有里数碑意义所在，它将很大地促进住院病人控制不良影响，特殊加强病患的依从性，得以提高更优质的控制感觉。目前为止，此加长效中药注射剂也已获CDE申批，深入开展高血糖和去重诊治十项诊疗，阿尔兹海默症等认知症也在办理中，“预计在会在202一年底成功Ⅰ期诊疗，2025年底成功Ⅱ期诊疗，现已在末来4-53年将建发行”。此加长效中药注射剂市面 利润非常可观、前景很大，除了验证了质肽海洋动物当做“各国高新产业科技机构”硬核的科技改革创新功能、领跑的产品研发部门总体水平，也完全突显了质肽海洋动物在分泌疾病症状教育这个领域蛋白酶类科技改革创新类药物产品研发部门教育这个领域的一把手位置！

作为质肽生物的合作伙伴，欧宝体育app 凭借新药临床前研究多年丰富的经验，与质肽生物保持紧密合作，以专业严谨的科研态度，对此超长效制剂项目进行详细分析，为其制定了科学合理的药效实验方案，从而获得了该产品应有的动物实验数据，为该产品提供了符合中、美、澳三国申报的药效欧宝体育app ，加速了海外临床申报进程。

❖MDR-001
𝓰2023年4月20日，据CDE官网，德睿智药科技MDR-001片获批临床，拟开展治疗2型糖尿病和肥胖或超重患者的体重管理的研究。MDR-001是德睿智药通过其AI驱动药物发现平台Molecule Pro开发的一款非竞争性口服GLP-1R小分子激动剂，已于2022年12月获FDA批准开展临床。临床前研究显示，MDR-001具有优异的药效和选择性，良好的ADME和口服生物利用度以及更优的药代动力学特征，具备best-in-class潜力。

MDR-001在临床试验实践前探析中症状出都比较很不错的疗效和选泽性，与此并且症状出不错的ADME（融合、分散、基础代谢和脂肪代谢）、服用方式生物体灵活运用度及药代原因学的特点。还有，临床试验实践前探析表明该药与多肽有相当于的疗效及更大的应急窗，与此并且无免疫神经细胞原性、服用方式友盒，有机会给高血压和痛风症的人产生選择的缓解选泽。在早前的高血压统一痛风猴的疗效绘图中，长期的给药结杲表明，MDR-001用来能行之有效降糖和降标准体重，还能使糖化赤红核蛋白（HbA1C）康复到身心健康猴层次，然而服药后康复期并没有产生反抽，警告该药可进一步处理破裂胰岛神经细胞、康复胰岛能力，表明出还可以缓解早前高血压的实力。

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06总结
GLP-1R激动剂作为新型降糖药物，不仅在降糖方面效果较好，同时还具有减轻体重、降压、降脂、心血管保护、肾脏保护、改善糖尿病视网膜病变预后等临床作用。期待未来有更多的基础研究和临床试验去发现GLP-1R激动剂更多的作用，为临床应用提供更为有效的证据。
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