背景介绍

癌症是全球头号疾病之一。伴随人口老龄化趋势，在世界范围内，每年新增确诊癌症患者数量近两千万，且在逐年增长，以乳腺癌、肺癌、消化道癌症为最。随着对癌症研究的深入，以及如靶向疗法、免疫疗法、细胞疗法等治疗手段的革新，癌症患者的生存期被大大延长，生活质量也得到显著提升，使得癌症有“慢性病化”的发展趋势。而伴随这一趋势，肿瘤耐药问题显得越发重要。

肿瘤的耐药

肺部肺部淋巴肉瘤的耐药肺结核肺结核，是患者在介绍了一大段事件的调理，人体的肺部肺部淋巴肉瘤组织开展组织对已有的的制疗方法导致承受，使其调理年化收益较低复位，激发的的疾病重大突破的这种现象操作的过程。耐药肺结核肺结核性的导致机会是在患者人体本身就是具备对已有的的制疗方法不特别敏感的肺部肺部淋巴肉瘤组织行为，经调理淘汰后赖以幸存变化，形成反弹，也机会是在调理操作的过程中，周期性隔代遗传基因组改进、表观隔代遗传学调节、分解代谢及免疫力调节等安装驱动情况效用，引致肺部肺部淋巴肉瘤组织才能得到对药剂的的制疗方法的承受工作能力，所致的的疾病重大突破。

耐药的发生具有普遍性和个性化特点，ܫ即对于各类药物或疗法都有可能产生耐药问题，且造成耐药发生的机制原理因病人而异。目前经研究，造成肿瘤细胞产生耐药的机理包括但不限于以下方面：

图1. Mechanisms of Drug Resistance.ꩲ (Vrinda Gote et al. International Journal of Molecular Sciences 20211)

欧宝体育app 的耐药模型开发

要为更多地设计要了解其他种类性药剂抗药性性性研究进展，并计划有效的回应措施，激发创新治癌性药剂与保健法，抗药性性性绘图的激发在校园营销推广活动的环节之中所融合让 都尤为重要性。在欧宝体育app ，阶段欧宝体育app 所采用性药剂冲洗促进的玩法，争对赫赛汀（Herceptin）、奥希替尼（Osimertinib）、阿贝西利（Abemaciclib）和索托拉西布（Sotorasib）这四款治癌性药剂在校园营销推广活动的环节之中所融合了有效的抗药性性性绘图。

所选药物简介

𒅌曲妥珠单抗（Trastuzumab），商用名称：赫赛汀（Herceptin®），由基因泰克（Genentech）公司开发，于1998年获得FDA审批，用于治疗人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）的转移向乳腺癌患者，常与紫杉醇联用，是第一款被批准的酪氨酸激酶抑制剂，也是第一个成功以生物标志物为指导的癌症药物。

奥希替尼（Osimertinib），商用名称：泰瑞沙（TAGRISSO®），由阿斯利康（AstraZeneca）公司开发，于2015年获得FDA审批，是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），用于治疗具有EGFR^T790M突变特征的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

ℱ阿贝西利（Abemaciclib），商用名称：唯择（Verzenio®），由礼来（Eli Lilly）公司开发，于2017年获得FDA审批，作为新型靶向CDK4/6抑制剂，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移型乳腺癌患者。

索托拉西布（Sotorasib，AMG510），商用名称：LUMAKRAS®，由安进（Amgen）公司开发，于2021年获得FDA审批，作为第一款靶向KRAS^G12C突变的RAS GTPase抑制剂，用于治疗高阶或转移性非小细胞肺癌患者，而此前KRAS^G12C一直被认为是无法成药的靶点。2023年12月，因在PFS关键指标上，未获得体现其相对于化疗单臂的显著性收益结果，FDA拒绝完全批准LUMAKRAS®用于治疗既往至少接受一次全身治疗的KRAS^G12C突变非小细胞肺癌患者。

耐药模型的构建策略

构建策略上，欧宝体育app 采用对体外细胞给予药物暴露冲击诱导的方式，来模拟临床病人接受治疗后的获得性耐药产生过程。

具体而言，欧宝体育app 结合了脉冲式（Pulsed）与连续式（Continuous）给药冲击方式：脉冲式给药采用单次4~6小时高浓度药物暴露，模拟临床病人接受治疗时的药物代谢与暴露情况；接受脉冲式药物冲击后，细胞将继续在低浓度的药物暴露条件下生长，以维持其产生的耐药性不丢失。经过多轮药物冲击后获得的耐药细胞模型，将与原始的野生型细胞进行对比，以其体外药敏检测的IC50值的比值，即RF值，为判断标准，来衡量耐药性的强弱，并以此作为耐药模型构建成功与否的评价标准。参考McDermott et al.2等同行工作，欧宝体育app 将RF值>5作为判定耐药模型构建成功的标准。

在成功的构筑身体抗药性性癌细胞核系后，欧宝体育app 进几步在免役问题小鼠脸上构筑抗药性性癌细胞核系的试管移植瘤模型工具，分析评测成瘤事情及其对受试中成药的承受表演。

构建成果

1. 赫赛汀

在赫赛汀耐药模型构建方面，欧宝体育app 选择了具有ER+/HER2+特征的BT-474人乳腺癌细胞系，通过药物冲击诱导的方式，成功构建了赫赛汀的耐药模型。体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为0.693 μg/mL，耐药型IC50值提高到174.5 μg/mL，RF值为251.8（图2a）。在体内药效评价实验中，野生型移植瘤模型的肿瘤抑制率（%TGI）值为85.11，耐药型移植瘤的肿瘤抑制率降低为52.57（图2b）。

图2.BT-474_赫赛汀耐药性建模方法调查报告結果: a) 身体药敏检则调查报告結果；b) 胃中成瘤与效果调查报告結果.

2. 奥希替尼

在奥希替尼耐药模型构建方面，欧宝体育app 选择了具有EGFR^L858R/T790M💛突变特征的NCI-H1975人非小细胞肺癌细胞系，通过药物冲击诱导的方式，成功构建了奥希替尼的耐药模型。体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为65.9 nM，耐药型IC50值提高到10940 nM，RF值为166（图3a）。在体内药效评价实验中，野生型移植瘤模型的肿瘤抑制率（%TGI）值为93.72，耐药型移植瘤的肿瘤抑制率降低为70.05（图3b）。

图3. NCI-H1975_奥希替尼抗药性建模试验英文结局: a) 离体药敏的检测试验英文结局；b) 体中成瘤与药力试验英文结局.

3. 阿贝西利

在阿贝西利耐药模型构建方面，欧宝体育app 选择了具有HER2-特征的MCF-7人乳腺癌细胞系，通过药物冲击诱导的方式，成功构建了阿贝西利的耐药细胞系模型。体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为0.2536 μM，耐药型IC50值提高到1.649 μM，RF值为6.5（图4）。MCF-7的体内移植瘤模型在成瘤方面上表现不佳，因而体内数据未做展示。

图4. MCF-7_阿贝西利抗药性肿瘤细胞系身体外药敏加测研究可是.

4. 索托拉西布

在索托拉西布耐药模型构建方面，欧宝体育app 选择了具有KRAS G12C突变特征的NCI-H358人非小细胞肺癌细胞系，通过药物冲击诱导的方式，成功构建了索托拉西布的耐药细胞系模型。体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为19.99 nM，耐药型IC50值提高到350.2 nM，RF值为17.52（图5a）。NCI-H358体内耐药模型构建与验证实验尚在进行中。

其他，欧宝体育app 在Calu1小鼠细胞核系迁移瘤型号上，能够不间断中药暴露自己冲撞分析的原则，建设方案了索托拉西布的Calu1迁移瘤耐药肺结核肺结核型号，其耐药肺结核肺结核呈现如下图一样5b一样。

图5.索托拉西布抗药性三维模板實驗设计的結果: a) NCI-H358_索托拉西布抗药性細胞系身体外药敏检查實驗设计的結果；b) Calu1抗药性植入瘤三维模板身体药物實驗设计的結果.

参考文献：

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